故居坐南朝北,土木结构,成“凹”字形,占地面积566.39平方米,建筑面积472.92平方米。有房屋18间,东边13间小青瓦房为毛泽东家,西边4间茅草房系毛姓公产,居中堂屋(瓦屋)共用。上屋场前有一小坪,坪前有两口并连的水塘,小塘植满莲藕,大塘水面较宽。屋后倚青山,松竹茂盛;屋东有菜地、稻田、鱼池和晒谷坪;屋西北不远处是毛泽东少年时代就读的私塾旧址(南岸)。
上屋场东头由毛泽东的曾祖父毛四端于1878年买入,当时只有5间半茅屋。1917年,毛泽东的父亲毛顺生将此屋改扩建为13间。
1893年12月26日,毛泽东诞生在这里,并度过了他的童年和少年时代。他6岁开始参加田土间一些辅助性劳动。8岁开始入学,先后在南岸、桥头湾、钟家湾、井湾里读私塾。14岁辍学,在家参加农业生产2年。16岁时,又在乌龟井、东茅塘读私塾1年。1910年秋,毛泽东离开韶山,到湘乡县立东山高等小学堂求学。1911年,赴长沙入读湘乡驻省中学,随后到省立第一师范读书,寒暑假偶尔回家居住。
1919年10月,毛泽东的母亲因病去世,毛泽东回家奔丧,含泪撰挽联和《祭母文》。
1925年2月,毛泽东偕夫人杨开慧,携子岸英、岸青回韶山,在上屋场居住半年。经常在这里与乡亲交谈,召开各种小型会议,了解农村政治、经济情况,向农民宣传革命道理,并秘密建立农民协会和公开的反帝爱国组织——雪耻会。6月,在自己卧室的0上为毛新梅、李耿侯、庞叔侃、钟志申等人举行入党宣誓仪式,秘密成立直属中共湘区委员会领导的中共韶山特别支部。
1927年,毛泽东回韶山考察农民运动。召集农运干部和农民积极分子开调查会,了解韶山农运情况,提出农民要建立自己的武装,把农民协会办得更好。
1929年1月,毛泽东故居被国民党当局没收,室内部分家具、农具散失。1937年,第二次国共合作,房屋退还,由毛泽覃之妻周文楠及其母周陈轩、兄周子鱼、子毛楚雄居住。
1949年8月,韶山解放。故居由湘潭县人民政府派毛月秋、王淑兰等人管理,并着手收集散失的家具、农具。1950年冬,毛月秋等将征集到的故居家具和农具44件、革命文物6件复原陈列。1951年2月,故居正式对外开放,堂屋大门上方悬挂“中国人民伟大的领袖毛主席的家”匾额,后匾额改书为“毛泽东同志故居”。
1959年6月25日,毛泽东回到阔别32年的故乡韶山。26日,在罗瑞卿等人陪同下,省视了故居,并在前坪同欢迎的群众合影留念。
1961年5月,根据刘少奇的意见,大门匾额改书“毛泽东同志旧居”。1965年9月28日改挂郭沫若书匾额“毛泽东同志旧居”。1983年6月27日,改用邓小平题写的“毛泽东同志故居”。
毛泽东同志故居于1961年3月被国务院公布为全国重点文物保护单位;1997年6月被中央宣传部公布为全国爱国主义教育示范基地。